مسیر تولید قند بعد از ناشتا و داروهای جدید ضد دیابت

با کشف اخیر محققین انستیتو  Salk درمورد مکانیزیم تولید قند در کبد در شرایطی که قند خون افت می کند(ناشتا) دانشمندان  به تولید داروهای جدید برای درمان بیماریهای متابولیک نزدیک شده اند.

یافته های این تحقیق در مجله ی cell( May,13,2011) به چاپ رسید. در این مقاله به نقش حیاتی آنزیم های هسیتون داستیلاز(HDACs)اشاره شده است. HDACsها  گروهی از آنزیم ها هستند که هدف آخرین نسل از داروهای ضد سرطان نیز می باشند. این آنزیم ها در تولید قند بعد از یک دوره ی طولانی ناشتا یا در هنگام شب نقش دارند. در سلولهای کبد آنزیم های کلاس دو HDACs معمولاً خارج از هسته نگهداری می شوند اما در پاسخ به پیام های حاصل از گرسنگی طولانی این آنزیم ها به سرعت به هسته وارد شده و به روشن کردن ژنهای آنزیمهای تولید گلوکز در هسته کمک می کنند.

پرفسور shaw می گوید: بر این اساس داروهایی که بطور اختصاصی بتوانند از عملکرد آنزیمهای HDACs که در گلوکونئوجنز نقش دارند ممانعت کند ، می توانند برای درمان دیابت و سندرم متابولیک بکار روند.

تعادل بسیار دقیق و تنظیم شده ای بین تولید گلوکز جدید در کبد و جذب قند اضافه در ماهیچه ها و بافت چربی، سبب حفظ غلظت قند خون درحد ثابتی می شود و از نوسانات شدیدی که سبب آسیب های جبران ناپذیر به سلولها و بافتهای بدن می گردد جلوگیری می نماید.

بعد از صرف غذا، انسولین به سلولهای ماهیچه ای دستور جمع آوری قند را از خون برای استفاده ی بعدی صادر می کند، از سوی دیگر تولید قند را در کبد منع کرده تا از بالا رفتن بیش از حد قند خون جلوگیری کند. بر عکس در حالتی که فرد ناشتا باشد هورمون گلوکاگون به سلولهای کبد دستور می دهد تا تولید قند را بعد از اتمام ذخیره ی قند آغاز کنند.

در بسیاری از بیماران مبتلا به دیابت نوع ،2 بدن در برابر پیام اضطراری انسولین کر و ناشنوا می شود، در نتیجه کبد بصورت یک کارخانه ی تولید قند بی وقفه کار می کند و گلوکز را به تمام نقاط بدن ارسال می کند، حتی در زمانیکه مقدار قند خون بالا می باشد این کار ادامه می یابد. از میان داروهای کنترل کنند ه ی دیابت در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، متفورمین عمومی ترین دارویی است که استفاده می شود.

اولین بار متفورمین از گیاهی که در اروپا به نام Goat's Rue   (علت نام گذاری آن اینست که برها این گیاه را می خورند)یا French lilac شناخته می شود، استخراج و تولید شد. این گیاه حاوی ماده ای است که بطور طبیعی سبب کاهش قند خون در حیوانات می شود و حیوانات با یک بار خوردن آن برای بار دوم آنرا  نمی خورند. چندین سال قبل دکتر shaw چگونگی عملکرد متفورمین را در کمک به انسولین برای کنترل قند خون کشف کرد. مکانیزیم تأثیر متفورمین مرتبط با یک سوئیچ اصلی متابولیسم بنام AMPK بود که تولید قند را در کبد متوقف می کرد. سپس یکی از دانشجویان دکتر shaw برای شناسایی هدف های جدید AMPK که بتواند به طریقی با دیابت مرتبط باشد، بروی گروهی از آنزیم های خانواده ی HDACs یعنی کلاس P این آنزیم کار خود را متمرکز نمود. این گروه از آنزیمها به عنوان تنظیم کننده های منفی فعالیت ژن از طریق پایدار ساختن ساختار مارپیچ DNA در کروموزم ها سبب می شوند که DNA دردسترس پروتئین های نسخه برداری قرار نگیرد.

خانم Mihaylova که بروی این گروه از آنزیم ها کار می کرد می گوید: ما توانستیم مشخص کنیم که آنزیم کلاس P HDACs هدف اولیه ی AMPK است اما نتوانستیم بفهمیم که کدام یک از ژنها در کبد بوسیله ی این آنزیم تنظیم می شوند زیرا حتی نمی دانستیم محل قرارگیری آن ژنها در سلولهای کبدی است. با کار تحقیقاتی سخت و همکاری با پرفسور Evans و گروه تحقیقاتی اش، خانم Mihaylova موفق شد ژنهایی را که توسط آنزیم کلاس P HDACs ممانعت می شوند، شناسایی کند. این ژنها آنزیم هایی را کد می کردند که برای سنتز گلوکز در کبد مورد نیاز می باشند. سپس با همکاری محققین آزمایشگاه Marc Montminy ، خانم Mihaylova توانست کشف کند که آنزیم HDACs با همکاری با عناصر تنظیمی DNA بیان آنزیم های سنتز گلوکز را کنترل می کند. اما این آنزیم های تنظیمی تنها زمانی عمل خود را در هسته می توانند انجام دهند که سلولها با هورمون گلوکاگون تیمار شوند.

خانم Mihaylova توضیح می دهد : در پاسخ به گلوکاگون تغییرات وعوامل شیمیایی بروی آنزیم های گروه دوم HDACs بر طرف شده و آنها می توانند به داخل هسته نقل مکان کنند. در هسته به FOXO که یک تنظیم  کننده ی کلیدی متابولیکی است متصل می شوند. در تحقیقات قبلی نشان داده شد  که عمل FOXO توسط انسولین خاموش می شود.

دکتر shaw  می گوید: اینکه FOXO  توسط گلوکاگون فعال می شود مایه ی حیرت ما شد. آزمایشات بیشتر تایید نمود که خاموش کردن ژن آنزیم Class P HDACs  درسلولهای کبدی منجر به افزایش فرم استیله ی FOXO می شود. فرم استیله ی FOXO نه قادر به اتصال به DNA است و نه می تواند ژنهای آنزیم های سنتز گلوکز را کد کند.

در مطالعه ای موازی با این تحقیق که توسط آزمایشگاه Montminy انجام شد و نتایج آن در همان شماره ی مجله ی  Cell توسط دکتر shaw به چاپ رسید، محققین نشان دادند که در مگس سرکه FOXO نه تنها بیان آنزیم های هضم کننده ی چربی را کنترل می کند بلکه توسط هورمونی مشابه گلوکاگون فعال می شود ، این عمل دقیقاً مشابه با FOXO در انسان انجام می شود . مدار مرکزی تنظیم متابولیسم در حیوانات در پاسخ به ناشتا و تغذیه  از مگس سرکه تا انسان حفاظت شده باقی مانده است واین تاکیدی بر نقش مهم آنزیم Class P HDACs در همکاری با هورمونهای مختلف در تولید و استفاده از گلوکز است.

تا این نقطه تمام آزمایشات بروی کشت سلولی انجام شد اما دکتر shaw و همکارانش که بسیار در مورد نحوه ی عملکرد Class P HDACs در کنترل قند خون علاقه مند بودند، آزمایشات خود را بروی موشهای دیابتی ادامه دادند.

توقف بیان ژن هر سه نوع آنزیم HDACs همزمان سبب بازگشت غلظت قندخون به حالت نرمال در هر چهار مدل مختلف دیابت نوع 2 می شد.

دکتر shaw می گوید: این نتایج شگفت انگیز نشان داد که داروهایی که فعالیت آنزیم Class P HDACs را مهار می کنند توانایی درمان دیابت را خواهند داشت . اخیراً بسیاری از کارخانه های سازنده ی دارو از ممانعت کننده های HDACs به عنوان داروهای ضد سرطان استفاده می کنند. بنابراین ما حدس می زنیم که برخی از این ترکیبات که ممکن است بروی سرطان  تأثیر داشته باشند یا بی تاثیر باشند، می توانند برای درمان مقاومت به انسولین و دیابت مفید باشند.

دکتر shaw می گوید کلید اصلی ممانعت از فعالیت HDACs به منظور کنترل قند خون است . مزیت دیگر این موضوع این است که گلوکونئوجنز درکبد اتفاق می افتد و همه ی داروها چه زود و چه دیر از طریق جریان خود به کبد می رسند بنابراین کار ما را آسانتر می کند. او می افزاید قدم بعدی بررسی نقش آنزیم ها ی HDACs در ایجاد برخی سرطان ها است.

منبع: www.scienedaily.com